האדם והחיה

id="HumanandAnimal-7" lang="he-IL" xml:lang="he-IL"> פרק ראשון המחקר הביו-רפואי המודרני:מטרות ושיטות מבוא

השימוש בבעלי חיים לצורכי מחקר ושיפור בריאות האדם ידוע יותר מאלפיים שנה. אריסטו (Aristotle, 384-322 לפנה"ס), הפילוסוף היווני וחוקר הטבע, תלמידו של אפלטון ומורו של אלכסנדר הגדול, ניתח בעלי חיים וביצע בהם ניסויים כדי להבין את מבנה גופם ופעילותו. כך עשו גם הרופאים היוונים האלכסנדרוניים, הירופילוס (Herophilus, בערך 330-260 לפנה"ס) וארסיסטרטוס (Erasistratus, 304-245 לפנה"ס) ותלמידיהם שנמנו עם הרופאים ה'פילוסופים' או ה'דוגמטיסטים', וטענו כי תחום הרפואה מחייב את הכרת עולם הטבע ופעולתו. לעומתם, רבים מן העוסקים ברפואה המסורתית (אמפיריציסטים - empiricists), שנהגו לטפל בחוליהם בדוכני שווקים, התנגדו לניתוחים בכלל בטענה שפילוסופיה וניסויים בבעלי חיים אינם רלוונטיים לרפואה הלכה למעשה. בה במידה הם דבקו באיסור המצרי והיווני הקדום לנתח גוויות אדם ואנשים חיים (vivisection).

לדעתם של האמפיריציסטים, הטיפול הרפואי חייב להתבסס על תצפיות בחולים בפועל ועל ניסיון מצטבר בעקבות התרשמות ממידת יעילות הטיפול. היפוקרטס (460-377 לפנה"ס), הנחשב כיום ל'אבי הרפואה', ביטא גישה זו בספרו Epidemics, שבו תיאר בפרוטרוט סימני מחלות בלא כל ניסיון תיאורטי להסבירן. בספר הזה מופיע החיוב של הרופא '[...] לעזור, או למצער לא להזיק [...]' המשמש, ככל הנראה, מקור לאמרה הלטינית שנוסחה מאוחר יותר - primum non nocere (ראשית, אל תזיק) המקובלת עד היום ככלל הראשון בטיפול הרפואי. זה גם הנימוק שבגינו התנגדו האמפיריציסטים לניתוחים באדם ובחיה שסופם היה, בדרך כלל, מוות וייסורים באותם הימים. כפי שנראה בהמשך, נימוקי המחלוקת העתיקה הזאת על התפקיד של הכרת עולם החי ותפקודו, ומקומם של הניסויים והתיאוריה המדעית ברפואה, מהדהדים גם כיום בדיון בסוגיית הניסויים בבעלי חיים, כאילו לא למדנו דבר באלפי השנים שעברו מאז.

במשנה (בכורות ד, ד) ובתלמוד הבבלי (חולין נז) תוארו ניסויים בחי כדי לבסס החלטות בעניין כשרות בעלי חיים. המשנה במסכת בכורות (המובאת גם בסנהדרין לג, ע"א) מעניינת במיוחד בצטטה עדות של הרופא תיודרוס, ככל הנראה תלמיד של האסכולה האלכסנדרונית של הירופילוס, המאשרת את החיוּת של חזירות שרחמן הוצא מהן על סמך הניסיון באלכסנדריה (ראו בהרחבה בר-אילן 2008). כיוון שחיה שנשחטה כשהיא סובלת מפציעה או מפגיעה הפוגעת בחיותה נחשבת לטרפה ואסורה באכילה, הסיקו מעדות זו חכמים, שבהמה שרחמה הוצא היא כשרה. לדעתו של חוקר התלמוד מאיר בר-אילן באותו מאמר, גם קביעת מספר האיברים באדם (רמ"ח - 248), המיוחסת לתלמידי רבי ישמעאל (בבלי, בכורות מה, ע"א), מבוססת על האסכולה ההירופילית הדוגמטיסטית שבאלכסנדריה, שכאמור עסקה בניתוחי בעלי חיים ואדם, מתים או חיים.

בתקופה מאוחרת יותר בלטו הישגיהם של מבשרי המדע המודרני כגון הרווי בגילוי מחזור הדם ב-1628, רוברט הוק (Robert Hook, 1635-1703) בתיאור תפקוד הריאות בשנת 1667 וסטיבן האלס (Stephen Hales, 1677-1761) בפיתוח שיטה למדידת לחץ דם ב-1733, שכולם הושגו בעזרת ניסויים בבעלי חיים. תיאור מרתק של התפתחויות היסטוריות אלה ניתן למצוא בספרה של גואריני (Guerrini 2003) והן יתוארו, בחלקן, בפרק השלישי להלן.

במאה התשע עשרה נבעו המחלות האנושות, שגרמו לרוב מקרי התמותה, מזיהום חיידקי או נגיפי, אולם הרופאים באותה העת סברו שהן נובעות מפגעים פנימיים שמקורם בחולה. הגילוי שמחוללי מחלות חיצוניים הם שאחראים למחלות הזיהומיות, עלה בראשונה בעבודתו של לואי פסטר (Louis Pasteur, 1822-1895), כימאי צרפתי, שהבחין כי זיהום חיידקי גורם לקלקול תהליך התסיסה בהכנת יין או בירה. בהמשך גילה פסטר כי מעי תרנגולות שנפגעו מכולרה הכילו מיקרואורגניזמים, שפסטר הצליח לגדלם בתרבית ולבודד מהם את מחולל המחלה. הדבקת תרנגולות בריאות בחיידק מהתרביות הללו הוכיחה שאכן בודד מחולל המחלה. יתרה מזו, פסטר הבחין שחיידקים אלה מאבדים במרוצת הזמן את היכולת לגרום למחלה, ובכך נסללה הדרך לחיסון נגד מחלות זיהומיות. במשך השנים פותחו חיסונים נגד קרמת (דיפתריה), צפדת (טטנוס), כלבת, שעלת, שחפת, שיתוק ילדים ועוד. חלק מהניסויים שהביאו לפיתוח החיסונים הראשונים יסוקרו להלן בפרק השלישי. עבודות מחקר לפיתוח חיסונים נמשכות גם בימינו אלה. מאמץ רב ומתמשך מוקדש כיום לפיתוח חיסון נגד האיידס (כשל חיסוני נרכש, AIDS/HIV) ונגד מלריה. לעתים הרופאים נתקלים בזני מיקרואורגניזמים שהפכו לעמידים, או במחלות זיהומיות ה'מופיעות' מעת לעת ומאיימות על בריאות האדם ובעלי החיים. פיתוח החיסונים הקיימים התבסס ברובו על ניסויים בבעלי חיים, ואלה יידרשו גם בעתיד. התרופות הידועות למחלות זיהומיות, כגון הסולפה ומיני האנטיביוטיקה, גילוין ופיתוחן לתרופות יעילות, התבססו בחלקם על ניסויים בבעלי חיים.

מחקר בבעלי חיים תרם תרומות חיוניות גם בשטחי רפואה רבים אחרים, וכמה מהם יפורטו בפרק הבא. ניתוחי מעקפים, השתלת שסתומי לב, שהפכו לשגרה, והשתלות לב - כל אלה הם פרי שנות מחקר מרובות שהחלו ושוכללו בעזרת בעלי חיים כגון כלבים, חזירים וקופים. הוא הדין בדיאליזה ובהשתלות כליה המצילות חיי חולים במחלות כגון אי-ספיקת כליות, דימום קשה, סוכרת או הרעלה. השתלות איברים כגון כליה, לב, ריאה וכבד הציבו בפני הרפואה אתגרי התמודדות עם סיבוכים אפשריים שהיה ועדיין יש הכרח למצוא להם מענה הולם. מחקרים כאלה אינם ניתנים לביצוע בתרביות תאים בלבד, וגם אילו נמצאו חולים נואשים שהיו מוכנים לשמש 'שפני ניסוי', המחויבויות האתיות של הרופאים והחוקים במדינות התרבות היו מונעים את ביצועם.

ניסויים בבעלי חיים הם שלב חיוני בפיתוח כל תרופה חדשה, לרבות תרופות להורדת לחץ הדם ולטיפול בסוכרת. כך גם התרופות החדשות כגון הֶרצפטין לסרטן השד, או אווסטין לסרטן המעי הגס, ששמן עולה מדי שנה בדיוני סל התרופות. שוועת החולים הנזקקים להן, ותחינת בני משפחותיהם לכלול אותן בסל התרופות, מעידות עד כמה פיתוח תרופות חדשות הוא הכרחי.

יש לציין שניסויים בבעלי חיים מהווים רק כשליש מכלל המחקר הביו-רפואי - כמשתקף מן הפרסומים המדעיים בתחום הזה. שני השלישים האחרים הם מחקרים הנערכים במבחנה, בתאים וברקמות בתרבית, במודלים מתמטיים ובבני אדם. השימוש בכל אחד מאמצעי המחקר הללו, וצבירת מידע משלים בכל אחת מן הגישות הללו, הם שמאפשרים את הקידום המיטבי של המחקר ואת יישומו לטובת האדם והחיה.

עד כה הוזכרו ברפרוף כמה מן הפיתוחים הרפואיים שהתאפשרו בזכות ניסויים בבעלי חיים. בהמשך הפרק יתוארו המחקר הביו-רפואי ודרכי ביצועו; תפקיד המחקר הבסיסי ביצירת התשתית ההכרחית למחקר יישומי ורפואי והדרך הארוכה והמפותלת של כל תרופה חדשה או טיפול חדשני משולחן המעבדה ועד מיטת החולה. דוח מפורט של קבוצת עבודה בריטית, ובה מדענים מתחומי הביו-רפואה, מדענים ממדעי הרוח ואף מתנגדים לניסויים, שנעשה כחלק מפעילות מועצת נפילד לביו-אתיקה, טיפל ביסודיות בשאלות אלה ושימש אחד המקורות החשובים לפרק הזה (Nuffield Council on Bioethics 2005).

מחקר בסיסי, מהותו וחיוניותו

המחקר הביו-רפואי המודרני, כענפי מדע תיאוריים וניסויים אחרים, בנוי על צבירת ידע על עולם החי והמנגנונים הפועלים בו בכל דרך אפשרית. לא לחינם נאמר גם על המדע כי הוא 'אמנות האפשרי'. מחקר ביו-רפואי בסיסי, מטרתו העיקרית היא איסוף ידע לשם הבנת הפעילות של יצורים חיים, אדם ובעלי חיים, בבריאות ובחולי, בתנאים מיטביים (אופטימליים) ובתנאי עקה. מחקר מסוג זה יכול להיעשות ברמה של יצור שלם, או ברמות של איברים, תאים או מולקולות המרכיבות את גופו ומשתתפים/משתנים בפעילות ובחולי.

כל רכישת ידע, גם אם התועלת לבריאות איננה ברורה מראש ואיננה מובנת מאליה מיד, מוסיפה אבן לפסיפס ההבנה של העקרונות והמנגנונים הפועלים בגוף החי. הניסיון המצטבר מוכיח כי כל ידע, סופו שיתרום לשיפור הבריאות, למניעת מחלות ופגעים ולטיפול בהם. הפרסום הנרחב בספרות המדעית חיוני לשם הפצת הידע הנרכש ומאפשר את יישומו בשטחים שלא עלו בדעת החוקר מלכתחילה.

במחקר המדעי המודרני, בקרת עמיתים (peer review) מומחים בתחום המחקר הרלוונטי ממלאת תפקיד מרכזי בכל שלב בהתפתחותו של כל מדען ושל כל מיזם מחקרי. תחילת פעולתו של מנגנון בקרת העמיתים בחינוכו של סטודנט בלימודיו, והוא נמשך בעבודות המחקר הראשונות שלו בהדרכת מדריכו או מדריכיו ובמשך כל פעילותו המדעית. יש להדגיש כי כבר בשלב הלימודים, העבודה שלו עוברת הערכה של בוחנים אחרים, מלבד מנחי העבודה. מובן שהמשך ההתמחות של מי שזכה לסיים את עבודת התזה שלו, וקיבל את התואר דוקטור, תלוי בתחרות על מקומו כחוקר בתר-דוקטוריאלי. הוא יזכה לכך על סמך הערכה של עבודתו ושל אישיותו על ידי מוריו ועמיתיו בשטח המחקר שלו. הוא הדין בהמשך הקריירה שלו כמדען, קבלת משרת חוקר עצמאי וטיפוס במעלה הדרגות האקדמיות.

בד בבד עם ההערכה האישית של הישגיו המדעיים של כל חוקר, כל תכנית עבודה ניסויית שלו במדעים, גם בביו-רפואה, עוברת תהליך של בדיקה ואישור על ידי עמיתים לשם מימונה מקרנות ציבוריות או פרטיות. תהליך זה הוא תחרותי מאוד, והצעות מחקר מעטות בלבד זוכות למימון לשם ביצוען. לאחר ביצועה, כל עבודה נבחנת לפני פרסומה מבחינת מקוריותה, אמינות שיטות המחקר ותקפות המסקנות. עם פרסומה, וככל שהעבודה מוערכת יותר ותורמת להבנת הנושא הנחקר, היא ממריצה חוקרים אחרים 'להצטרף למרוץ' ולבחון את הממצאים בתנאים אחרים. כל ממצא, תיאוריה והכללה המתפרסמים בספרות המדעית חשופים תמיד לבדיקתם של חוקרים עמיתים העובדים באותו תחום, בין לאישורה ולאימות ממצאיה ובין להפרכתם. הם ינסו לאשר את הממצא בתנאים אחרים ובגישות אחרות. הדרישה להדירות (reproducibility) - היכולת של מדענים אחרים לחזור ולאשר ממצאים או מסקנות של חוקרים או מעבדות אחרות - היא הלב של הגישה המדעית. מה שנראה, למי שאינו בקיא בתחום המחקר, כחזרה או שינוי קל של ניסוי קודם, עשוי להביא להגדרה מדויקת של הממצאים ולהגבלתם לתנאים ספציפיים, או למינים מסוימים של בעלי חיים. תרופות מסוימות עשויות להביא לתוצאות נבדלות במצבים פיזיולוגיים שונים באותה החיה. כמו כן ייתכנו הבדלים ברגישות מיני יונקים לחומרים מסוימים. המסקנה המתבקשת מן ההבדלים המתגלים בתגובות בעלי חיים למיניהם איננה להימנע מניסויים בבעלי חיים, אלא לחקור ולבדוק את ההבדלים הפיזיולוגיים או הגנטיים בין בעלי החיים המתבטאים ברגישות זו ולקבוע את המנגנונים המשתתפים בכך. הבנה מסוג זה, יש לה חשיבות רבה לפיתוח גישות טיפול חדשות.

ממצא יכול לזכות לאימות מלא, לאימות חלקי (כאשר הוא נמצא נכון רק בתנאים מסוימים או מוגדרים) או לעתים להפרכה. בקרת עמיתים מבטיחה את קידום הידע המדעי והבנת מבנה נושא המחקר ופעילותו, ככל שכלי המחקר ואיכותם הטכנית באותו זמן מאפשרים. התחרות בין קבוצות מחקר, הבחינה המתמדת והחוזרת של כל הממצאים, מונעות קיבעון ודבקות במשוגות העבר, ומבטיחות שיפור מתמיד בהבנת עולם החי ומנגנוני הבקרה שלו. הבנה זו מהווה את התשתית הדרושה להגנה על הבריאות והרווחה של האדם ובעלי החיים.

בהמשך פרק זה אסקור כמה משטחי המחקר הביו-רפואי הבסיסי הנעשה בבעלי חיים. בפרק שלאחר מכן אתאר בפרוטרוט כמה מהמחקרים פורצי הדרך שקידמו את בריאות האדם. יש להדגיש שבמחקר המודרני תשומת לב מרובה מוקדשת למאמץ לצמצם ככל האפשר את הניסויים בבעלי חיים, למנוע מהם סבל מיותר ולשמור על רווחתם. החוק במדינות הנאורות, והנוהל למעשה, מבוססים על עקרון שלושת ה-R-ים, שתורגם בעברית לעצ"ה, כהצעת פרופ' שמעונה גינצבורג, מהאוניברסיטה הפתוחה (גינצבורג 2001). אלה ראשי התיבות של עידון, צמצום והמרה:

עידון (Refinement) - מקפידים על רווחת חיות הניסוי ומזעור סבלן. עידון כולל תנאי אכסון ותזונה המבטיחים את רווחת החיות, טיפול וטרינרי נאות ושימוש בחומרי הרדמה ואלחוש;

צמצום (Reduction) - ממזערים, ככל האפשר, את מספר החיות בכל ניסוי;

המרה (Replacement) - משתמשים, ככל האפשר, בחלופות טכנולוגיות לבעלי חיים - תרביות רקמה, הדמיות מחשב ומינים נמוכים יותר בסולם האבולוציוני. הסדרת הניסויים בבעלי חיים תתואר ביתר פירוט בפרק השישי.

חקר התנהגות בעלי חיים

הבנת הבסיס הביולוגי להתנהגות בעלי חיים היא אחת השאלות המרתקות בביולוגיה. דוגמאות לשאלות הנבחנות במחקרים אלה: אילו ממרכיבי ההתנהגות מורשים בגנים ואילו נרכשים בלמידה במשך מחזור חיי הפרט (אונטוגנזה, ontogenesis)? מדוע מיני ציפורים מסוימים שרים ואחרים לא? מדוע ציפורים נודדות וכיצד הן מנווטות את דרכן ליעדיהן? מדוע מיני בעלי חיים מסוימים חיים בלהקות ואחרים כבודדים? מדוע מינים מסוימים הם מונוגמיים ואחרים פוליגמיים?

מחקרי התנהגות בעלי חיים נעשים לעתים על ידי מעקב בטבע ומתוך הפרעה מזערית לבעלי החיים, כגון הטבעה (סימון ציפורים בטבעת), השתלת משדר או סימון באמצעים אחרים. מחקרים אחרים כוללים החזקת החיות בשבי בתנאים המוכתבים על פי צורכי הניסוי. בניסויים של למידה או זיכרון, חיות הניסוי, בדרך כלל עכברים או חולדות, מוצאות את דרכן במבוך אל הפרס המיוחל או שוחות אל איי מפלט. כדי לבדוק את הבסיס התאי או המולקולרי של התנהגות בפרוטרוט, צריך ללוות את התצפיות גם בטיפול, לעתים פולשני, בחיה, כפי שיוסבר בפרק הבא.

חקר מנגנוני פעילות (פיזיולוגיה)

חשיפת מנגנוני הפעילות, הפיזיולוגיה, של האדם והחיה יצרה את התשתית לפיתוח שיטות חדשות למניעת מחלות ולריפוין, ששיפרו לבלי הכר את רווחת האדם. להלן אתאר כמה מן המערכות שנחקרו בתחום זה.

מערכת ההפרשה הפנימית (האנדוקרינית)

מערכת ההפרשה הפנימית בנויה מאיברים/בלוטות, כגון יותרת המוח (היפופיזה, hypophysis), בלוטת המגן (תירואיד, thyroid) ואיברי המין (שחלות ואשכים), המייצרים חומרים (הורמונים, hormones) המשמשים שליחים הפועלים על איברי המטרה שלהם, על ידי התקשרות ייחודית לקולטנים (receptors) המצויים על פני התאים שלהם או בתוכם, ומעוררים או מדכאים את פעילותם. דוגמאות להורמונים מוכרים לכול: אינסולין שמקורו בלבלב (פנקריאס, pancreas), פרולקטין (prolactin), הורמון מגרה הזקיק (Follicle Stimulating Hormone, FSH) והורמון הביוץ (Luteinizing Hormone,LH), שמקורם ביותרת המוח, והסטרואידים המופרשים מאיברי המין: פרוגסטרון, אסטרוגן וטסטוסטרון. רוב ידיעותינו בתחום האנדוקרינולוגיה מבוססות על ניסויים בבעלי חיים ותצפיות בחולים. באופן היסטורי, רוב הבלוטות ותפקודן התבררו בעקבות הוצאת הבלוטה בניתוח, או בלימת הפרשת ההורמון באמצעות חומר הבולם את יצירת ההורמון או את הפרשתו מן הבלוטה, ובדיקת ההשפעה של היעדר הבלוטה או ההורמון המופרש על ההתנהגות או הפעילות של חיית הניסוי. בהמשך מזריקים תמצית של הבלוטה לחיה ובודקים אם התמצית תביא לשיקום פעולות החיה שנפגעו בעקבות סילוק הבלוטה. אם התמצית מצליחה לתקן את ההפרעה, מנסים להפיק את ההורמון הפעיל ולזקקו מתוך התמצית.

כאמור, רוב ההורמונים נמצאו בדרך זו, והפעילות המתוארת נמשכת והביאה לגילוי הורמונים חדשים בימינו (כגון אינהיבין, אקטיבין, לפטין ורבים אחרים), ועוד היד נטויה.

המערכת החיסונית (אימונית)

המערכת החיסונית מגִנה על האדם ועל בעלי החיים מפני מחוללי מחלות ותאים שיש לסלקם מן הגוף. באדם ובקרב רוב בעלי החוליות יש למערכת החיסון שני מרכיבים: חיסון מולד (או טבעי) וחיסון נרכש. חיסון מולד משותף כמעט לכל היצורים החיים, והתגובה שלו כלפי ה'איום' היא מיידית אך איננה ייחודית לכל אחד מגורמי הסכנה. לעומת זאת חיסון נרכש, המשמש 'קו הגנה' שני, נכנס לפעולה בעקבות הפעלת החיסון המולד על ידי מחולל המחלה. תגובת מערכת זו על דלקת כוללת 'הכרה' של מחולל המחלה והתאמת תגובה ייחודית לו. גם לאחר סילוק מחולל המחלה, יכולת תגובה זו נשמרת כ'זיכרון חיסוני' המאפשר תגובה מהירה, יעילה וייחודית במקרה של חשיפה נוספת לאותו המחולל. חקר מערכת החיסון הנרכשת כולל בדרך כלל חשיפה של חיות הניסוי למולקולות זרות (אנטיגנים, קיצור של antigen generating, דהיינו מעוררי יצירת נוגדנים - antibodies, חלבונים המגיבים ומנטרלים אנטיגנים) או למחוללי מחלות כחיידקים. התגובה החיסונית מתבטאת ביצירת תאים במערכת החיסון ונוגדנים המכירים באופן ייחודי את האנטיגן או את מחולל המחלה שהוזרק. ניסויים מעין אלה הוכיחו שהתאים המעורבים בתגובה החיסונית הם תאי דם לבנים מסוג לימפוציטים. הקרנה של קרינה מייננת, כגון קרני רנטגן, על חולדות או עכברים, ההורסת את רוב תאי הדם הלבנים, לרבות הלימפוציטים, מנעה את התגובה החיסונית בעקבות הזרקת אנטיגנים, ורק החזרת לימפוציטים, ולא תאי דם לבנים אחרים, הצליחה לשקם את היכולת לפתח חיסון נרכש.

ניסויים מסוג זה, הכוללים השתלת תאים מחיה לחיה, מחייבים שימוש בזני חיות שהתפתחו בעקבות הכלאה חוזרת ונמשכת של אחים/אחיות, כדי שהזן יהיה אחיד מבחינה תורשתית והתאים של ה'תורם' לא יידחו על ידי גוף החיות המושתלות. ניסויי השתלת עור בין חיות מזנים נבדלים הוכיחו שדחיית שתלים היא תוצאה של התגובה החיסונית. פיתוח תרופות המדכאות את התגובה החיסונית סלל את הדרך להשתלות איברים בבני אדם.

השתלת לימפוציטים לחיות ניסוי שעברו הקרנה שדיכאה את התגובה החיסונית, אפשרה זיהוי תת-סוגים של לימפוציטים המעורבים בתהליכים נבדלים וייחודיים של התגובה החיסונית. מערכות החיסון של חולדות ועכברים דומות לאלה של האדם ומאפשרות ליישם את תוצאות המחקר בחיות אלה לצורכי פיתוח רפואת האדם. יתרה מזו, שימוש בזני עכברים שבהם מערכת החיסון הושתקה (immunodefficient) מאפשר לחקור את התגובה החיסונית של לימפוציטים של אדם שהושתלו בגוף העכברים. עכברים כאלה, הנושאים לימפוציטים אנושיים (שיש הקוראים להם באופן מטעה 'עכברים מואנשים' - העכברים אינם אנושיים משום בחינה פרט לנשיאת הלימפוציטים האנושיים, או במילים אחרות גופם משמש כ'מדגרה' של תאים אנושיים) מאפשרים לחקור את הפעילות של נגיפים, לרבות איידס, ללמוד כיצד הם פוגעים במערכת החיסון האנושית ולבדוק יעילות של תרופות במניעת פגיעה זו.